La Malattia
Conoscere la DDD e affrontarla
con ricerca e consapevolezza
Che cos’è la Glomerulopatia a depositi di C3
La glomerulopatia da C3 (C3G) è una rara malattia renale caratterizzata da un deposito anomalo della proteina del complemento C3 all’interno dei glomeruli, le unità microscopiche di filtrazione del rene.
Il sistema del complemento fa parte delle difese immunitarie innate dell’organismo e, nella C3G, risulta attivato in modo inappropriato e regolato in maniera insufficiente, causando un danno cronico dei glomeruli.
La C3G comprende due condizioni che in passato erano considerate malattie distinte:
- Malattia da depositi densi (Dense Deposit Disease, DDD)
- Glomerulonefrite da C3 (C3 Glomerulonephritis, C3GN)
QUALI SONO LE CAUSE
La C3G è causata da un difettoso controllo della via alternativa del complemento, una componente del sistema immunitario che diventa eccessivamente attiva. La catena del complemento è una parte del sistema immunitario che aiuta il nostro corpo a combattere le infezioni ed è costituita da un gruppo di proteine che aiutano a uccidere i batteri, i virus e le cellule danneggiate nel nostro corpo.
Spesso il fattore scatenante della C3G è rappresentato proprio da un’infezione, che si presenta come un mal di gola, una tosse o un’otite. L’evento infettivo stimola il sistema immunitario che, in rari casi, “impazzisce” e perde i propri meccanismi di autoregolazione.
Questa iperattivazione può derivare da varianti genetiche ereditarie, da autoanticorpi acquisiti (i più comuni sono i fattori nefritici o NeF) che mantengono la via del complemento costantemente attivata, oppure da una combinazione di entrambi i fattori. L’attivazione persistente del complemento porta all’accumulo di frammenti di C3 nei glomeruli, innescando infiammazione, fibrosi e una progressiva perdita della funzione renale.
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QUADRO CLINICO E DIAGNOSI
Le persone affette da DDD e C3GN condividono manifestazioni sovrapponibili, che riflettono il danno alla membrana basale glomerulare (la barriera che normalmente trattiene proteine e cellule nel sangue, eliminando solo le scorie):
- Ematuria: presenza di sangue nelle urine (visibile a occhio nudo o solo al microscopio);
- Proteinuria: eccessiva perdita di proteine nelle urine, che spesso appaiono schiumose o torbide;
- Edema: gonfiore del viso, degli arti inferiori o di altre parti del corpo dovuto alla ritenzione idrica con riduzione della produzione di urina;
- Ipertensione arteriosa: innalzamento dei valori della pressione sanguigna;
- Sintomi sistemici: stanchezza generale, astenia e più raramente calo dei livelli di vigilanza.
Oltre a coinvolgere i reni, la DDD può interessare anche gli occhi. Alcuni pazienti sviluppano depositi chiamati drusen in una struttura oculare nota come membrana di Bruch, che presenta caratteristiche simili alla membrana filtrante renale. Questa somiglianza strutturale probabilmente spiega la formazione di depositi in entrambe le sedi. È invece meno chiaro quanto frequentemente si verifichi un interessamento oculare nella C3GN e quale sia la sua rilevanza clinica.
In casi molto rari, le persone con C3G possono presentare anche una particolare caratteristica chiamata lipodistrofia parziale. Si tratta di una manifestazione insolita della malattia stessa che, oltre a interessare i reni, può talvolta coinvolgere il tessuto grasso sotto la pelle, riducendolo. In questi casi, si nota una riduzione del grasso corporeo principalmente nella parte superiore del corpo (viso, collo, braccia e tronco), mentre la parte inferiore non viene interessata.
Sia la DDD sia la C3GN vengono identificate mediante biopsia renale, che evidenzia un accumulo della proteina C3, componente fondamentale della via del complemento. Tale accumulo viene osservato grazie ad una tecnica di laboratorio chiamata immunofluorescenza, che utilizza coloranti specifici e luce speciale per evidenziare particolari proteine nel tessuto renale.
La principale differenza tra DDD e C3GN riguarda l’aspetto dei depositi alla microscopia elettronica, una tecnica ad altissima risoluzione che permette di distinguere le due forme in base alle loro caratteristiche ultrastrutturali. Nella DDD i depositi appaiono estremamente compatti e fortemente elettron-densi, spesso descritti come “a forma di salsicciotto”, e sono localizzati all’interno della membrana basale glomerulare. Nella C3GN, invece, i depositi sono più sfumati e distribuiti in modo irregolare; si accumulano nel mesangio, che fornisce supporto strutturale al glomerulo, e lungo le pareti dei piccoli vasi sanguigni che costituiscono i capillari glomerulari.
La diagnosi viene integrata da esami di laboratorio che mostrano bassi livelli sierici di C3, dovuti al continuo consumo del complemento. Sempre più frequentemente vengono utilizzati test avanzati del complemento e analisi genetiche per caratterizzare con maggiore precisione la malattia.
Per tutti i pazienti affetti da DDD / C3GN è importante effettuare i test genetici sul DNA ed è senz’altro utile la ricerca dei NeF.
Circa il 50% dei pazienti sviluppa insufficienza renale entro dieci anni dalla diagnosi, rendendo spesso necessaria la dialisi o il trapianto renale.
LE CURE
Il trattamento della C3G ha compiuto notevoli progressi negli ultimi anni, combinando misure di supporto e terapie mirate che agiscono direttamente sul sistema del complemento.
Le cure di supporto sono fondamentali per tutti i pazienti. Il loro obiettivo principale è preservare la funzione renale attraverso il rigoroso controllo della pressione arteriosa e la riduzione della perdita di proteine nelle urine.
A tale scopo vengono comunemente utilizzati farmaci come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) o gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB), che contribuiscono a ridurre il carico emodinamico sui glomeruli, le unità filtranti del rene.
Quando i livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue sono elevati, è raccomandato l’impiego di farmaci ipolipemizzanti, che riducono il rischio cardiovascolare e possono anche contribuire a rallentare la progressione della malattia renale.
Anche gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) stanno assumendo un ruolo sempre più importante nella terapia di supporto, grazie alla loro capacità di rallentare la progressione del danno renale. Questi farmaci riducono la perdita di proteine nelle urine diminuendo la pressione intraglomerulare.
Recentemente il panorama terapeutico della C3G si è arricchito con l’introduzione delle prime due terapie mirate a colpire direttamente il sistema del complemento.
Iptacopan è un farmaco somministrato per via orale che inibisce il fattore B, una proteina chiave della via alternativa del complemento. Nel 2025 è stato approvato dalle Agenzie regolatorie dei farmaci negli Stati Uniti (FDA – Food and Drug Administration) e in Europa (EMA – European Medicines Agency) per il trattamento degli adulti con C3G. Negli studi clinici si è dimostrato efficace riducendo la proteinuria del 37% dopo un anno e contribuendo a stabilizzare la funzione renale in molti pazienti.
La seconda opzione terapeutica è rappresentata da Pegcetacoplan, il cui meccanismo d’azione si focalizza invece sul blocco del C3, proteina centrale del sistema del complemento. Nel 2025 è stato approvato dalla FDA ed EMA per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con C3G. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti ha ottenuto una riduzione della proteinuria superiore al 50%.
Poiché i due farmaci colpiscono punti differenti della cascata del complemento, ognuno determina variazioni specifiche nei biomarcatori della malattia. Per questa ragione, il monitoraggio costante di tali indicatori nel sangue e nelle urine diventa uno strumento clinico fondamentale, indispensabile per valutare in modo preciso la risposta individuale e l’efficacia a lungo termine della terapia prescelta.
Quando la malattia evolve verso l’insufficienza renale terminale, diventano necessari dialisi o trapianto renale. Dopo il trapianto, la C3G può recidivare nel nuovo rene; per questo è essenziale un attento monitoraggio. In caso di recidiva, il trattamento con inibitori del complemento come iptacopan o pegcetacoplan può contribuire a controllare la malattia e a preservare la funzione del rene trapiantato.
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ARTICOLI INTERESSANTI
Nel sito dedicato a questa malattia, creato dal Professor Richard Smith dell’Università dello Iowa (USA), medico pediatra e, soprattutto, padre di una ragazza affetta da DDD, si trovano alcuni importanti articoli scientifici sulla C3G. Gli articoli sono in fondo alla pagina che si apre a questo link.